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友谅逃往武昌，明皇攻克江西和湖北东南部。

正在这时，中原红巾军发生分裂，力量削弱。至正二十三年二月，张士诚乘人之危，派部将吕珍进攻安丰，刘福通向明皇求救。待到明皇率军赶到安丰时，刘福通已被吕珍杀死，明皇只救出小明王韩林儿，把他安排在滁州居住。

明皇率主力营救小明王时，陈友谅认为反攻时机已到，于是率兵进攻洪都（今江西南昌）。

明皇的侄子朱文正率领将士坚守八十五天。至正二十三年（公元1363年）七月，明皇统兵二十万，进发洪都，陈友谅获悉后，撤出围军，迎战朱元璋，双方在鄱阳湖展开决战。

鄱阳湖水战，从八月二十九日开始，至十月三日结束，进行了三十六天。明皇的军队充分发挥小船灵活的长处，火攻**，最终取胜，陈友谅被乱箭射死。

1364年元旦，明皇称吴王，建百官司属，仍以龙凤纪年，以“皇帝圣旨，吴王令旨”的名义发布命令。因1363年张士诚早已自立为吴王，故历史上称张士诚为东吴，明皇为西吴。

至正二十四年三月，明皇再次到武昌督兵攻城，陈理最终出城投降。在吞并了陈友谅后，明皇的下一个目标就是张士诚。

张士诚是泰州人，早年贩卖私盐为业。元末发动盐徒起义，于1354年在高邮称诚王，建国号为周，建元天。1356年，建都平江（今苏州）。消灭陈友谅父子后，明皇于至正二十五年十月进攻张士诚，一举攻下通州、兴化、盐城、泰州、高邮、淮安、徐州、宿州、安丰诸州县，将东吴的势力赶出江北地区。

至正二十六年五月，明皇发表檄文声讨张士诚。檄文列举了张士诚八大罪状，除了第四款和第八款与西吴有关外，其余的全都是指责张士诚背叛元朝。不看开头和结尾，非常容易使人误以为是元朝的讨伐令。这表明明皇已经以顺承天命的王自居，准备继承王朝的正统。

明皇的军队攻势迅猛，至正二十六年十一月，杭州、湖州先后投降，平江成为孤城。于是明皇以重兵包围平江，发动平江战役。

在围城的同时，明皇派廖永忠去滁州接小明王韩林儿到应天来，但在瓜州渡江时悄悄将船底凿漏，小明王沉于江底。接着，明皇宣布不再以龙凤纪年，称1367年为吴元年。平江战役开始时，明皇筑墙围城，并造有三层的木塔楼，高过城墙，以弓弩、火铳向城**击，还设襄阳炮日夜轰击。城内一片恐慌，张士诚几次突围都以失败告终。张士诚反复无常，贪图享受，对部下也十分放纵。平江被围困的最后一天，张士诚弟弟张士信在城头督战，仍不忘享乐，坐在银椅上饮酒，左右侍奉的人递桃子给他，结果桃子还没到口，恰好一炮打来，脑袋被打得粉碎。明皇曾多次派人劝降，都被张士诚拒绝。张士诚死守平江，粮尽后，便以老鼠、枯草为食；箭尽了，便以屋瓦为弹。直至正二十七年（公元1367年）九月初八，明皇率军攻入平江城，张士诚则展开巷战相抵抗。最后，张士诚被俘，解往应天。明皇问话，他不搭理；李善长问他，他则破口谩骂。无奈，明皇只得命手下卫士以乱棍打死张士诚。当时张士诚47岁，东吴灭亡。

明朝建立伊始，中华大地经过近二十年战乱的破坏，一片凋敝。对此情形，明皇实行了发展生产，与民休息的政策。1368年，明皇称帝不久，外地州县官来朝见，明皇对他们说：“天下初定，老百姓财力困乏，像刚会飞的鸟，不可拔它的羽毛；如同新栽的树，不可动摇它的根。现在重要的是休养生息”。

1370年，明皇接受大臣建议，鼓励开垦荒地，并下令：北方郡县荒芜田地，不限亩数，全部免三年租税。他还采取强制手段，把人多地少地区的农民迁往地广人稀的地区；对于垦荒者，由政府供给耕牛、农具和种子；