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第二代家督 北條氏綱 繼承了老父的遺志，將 北條氏 爭霸天下的事業更加發揚光大。 首先， 北條氏綱 把居城從位於狹窄 伊豆半島 上的 韮山城， 移到地勢更為廣闊的 小田原城， 並以此作為向四周擴張的基地。 1524年， 北條氏綱 策反了 扇谷上杉家 的重臣， 太田道灌 之孫 太田資高， 並利用其兵力奪下了名城 江戶城。

1534年， 上總藩國 的領主 真里谷氏 （甲斐 武田氏 的分支）家中爆發立嗣之爭，兄弟倆 真里谷信隆 和 真里谷信廣 為家督之位兵戎相見，殺得血流成河。 雙方並積極請求外援， 欲置同父異母的兄弟死地而後快。 北條氏綱 應邀支持 真里谷信隆， 但作為 古河公方 分支的 小弓公方 將軍 足利義明 卻聯合了 安房藩國 的 里見義堯 共同出兵呼應 真里谷信廣。 真里谷信隆 在弟弟絕對優勢的兵力前失敗逃亡，但 小弓公方 和 里見氏 卻不依不饒， 打算趁勝討伐 真里谷信隆 的後台 北條氏。 第一次國府台之戰爆發。

1538年10月， 雙方於 國府台 一帶大戰。 北條氏綱 克服初期兵力不足的劣勢， 利用奇襲戰術偷襲了 小弓軍 後翼。 小弓軍 猝不及防， 陣勢大亂。 足利義明 和弟弟 足利基賴 當場戰死。 足利義明 一死， 小弓公方 等同滅亡， 殘黨們亦樹倒猢猻散， 紛紛託庇於 里見氏。 （北條氏 再次以下克上， 滅了第二家&ldo;公方&rdo;， 果然是&ldo;大逆不道&rdo;！） 不久， 真里谷信廣 也向 北條氏 投降， 真里谷信隆 復位。

北條氏 的不斷壯大漸漸引起了周圍各路諸侯的疑慮， 甚至包括有郎舅之親的 今川氏， 以及 甲斐藩國 的 武田氏 都開始擔心這來自東方的威脅。 1537年6月， 武田信虎 把女兒嫁給 今川義元， 名為兩家結成秦晉之好， 實則結成一條共同防禦線， 遏制 北條氏 的擴張。 北條氏綱 當然不會坐視， 於是 北條氏 和 今川 武田 之間的戰火不斷。 與此同時， 被 北條氏 壓迫得很慘的 扇谷上杉氏 竟然放棄前嫌， 攜手宿敵 山內上杉氏， 共 古河公方， 一齊對付 北條氏。 北條氏 暫時陷入了西面皆敵的窘境。

1541年7月19日， 北條氏綱 病逝， 傳位與兒子 北條氏康， 是為 北條氏 第三代家督。 北條氏康 是繼 北條早雲 之後又一位不世出的政治家， 軍事家。 北條氏康 首先分析了當前形勢， 明智地決定與 今川 武田 暫時休戰。 在中介人 武田信玄 的斡旋下， 三家達成停火協議。

與 今川 武田 兩家的矛盾得到緩解， 北條氏康 終於能騰出手來對付兩位&ldo;關東管領&rdo;加一位&ldo;公方&rdo;的聯盟了。 （反正&ldo;下克上&rdo;的帽子已經戴定了， 乾脆把這些所謂的&ldo;上&rdo;一股腦都解決了吧！） 同樣的， 上杉氏 聯軍聽說 北條氏綱 新喪， 都覺得是重新奪回戰略要地 河越城 的良機。 1545年9月， 扇谷上杉氏 家督 上杉朝定， 山內上杉氏 家督 上杉憲政， 古河公方 足利晴氏 三家共糾合8萬大軍， 浩浩蕩蕩殺奔 河越城。 由此揭開了戰國時代 關東地區 最著名的戰役： 河越城之戰。

河越城 守將是有&ldo;地黃八幡&rdo;之稱的名將 北條綱成。 見聯軍來勢洶洶， 而河越城 守軍僅3000人， 形勢十分不利， 北條綱成 除向 北條氏康 火速告急外， 便緊閉城門， 深溝高壘， 任由城外敵軍百般挑釁， 就是堅守不戰。 北條氏康 聞訊， 倒是想立刻馳援， 無奈， 上杉朝定 同時連橫了 駿