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希利爾死於444年，最初，亞歷山大教區的權力由其繼任者迪奧斯克魯（diosr）控制。帝國中央政府承認這次失敗，並接受了亞歷山大派的主張。該派在君士坦丁堡的代表尤提西斯（eutyches）在朝廷中權傾一時。但是君士坦丁堡和羅馬教區很快就結成了反對亞歷山大派的聯合陣線，找到了抵消其過分強大的權力的共同立場。作為教會政治家，迪奧斯克魯和尤提西斯無疑都是希利爾的忠實追隨者，但是他們在神學教義方面比他走得更遠，主張基督的神、人兩性在其肉身中轉化為單一的神性。聶斯脫利並沒有強調基督的神性，亞歷山大神學家也沒有強調基督的人性，因此為了反對聶斯脫利派，基督一性論異端從此開始出現。君士坦丁堡專題大公會議（）為此舉行，譴責尤提西斯為異端，羅馬主教利奧一世在其著名的《書卷》中公開支持君士坦丁堡大教長，宣稱具有肉身的基督是單一的人格，其中神、人兩性可以被區分開。這樣，在這場反對亞歷山大強大勢力的鬥爭中，羅馬教會站在了君士坦丁堡教會一邊。亞歷山大教會的政策，在449年所謂的以弗所羅伯特會議上也勝出一籌，這次會議在迪奧斯克魯主持下擊敗所有對手，正式宣布了基督一性論信仰。而後，出現了激烈的反應，主要是因為塞奧多西二世於450年去世，強悍的將領馬爾西安（arcian）成為皇帝，並與精力充沛的前任皇帝的姐姐普爾西利亞結婚。[84]

451年，新皇帝（450～457年在位）在察爾西頓召集第四次基督教大公會議，確定了基督具有至善且不可分割，但相互獨立的神性和人性的信條。會議既譴責了基督一性論，也指責聶斯脫利派為異端。其本身提倡的信條教義介於這兩者之間，認為拯救人類只能通過同時具有至善神性和完美人性的救世主基督來實現。[32]

君士坦丁堡不僅在制定教義方面，而且在確定基督教方針事務方面成為勝利者。新羅馬的至高地位和在東方教會中的領導位置也在381年第二次基督教大公會議上得到認可：會議第三條款宣稱，君士坦丁堡大教長位在羅馬大主教之後，擁有基督教教會最高地位。它在羅馬教會幫助下戰勝亞歷山大教會，這表明其權利不僅僅是神學的。君士坦丁堡此時進一步主張其權利，因而就導致其羅馬盟友的不滿，徹底破壞了已經取得的共同勝利。察爾西頓會議決議第28條款事實上已承認羅馬教會的最高名義，但另一方面提出新老羅馬地位完全平等。[85]這樣，由此可以洞悉兩大基督教中心深刻的對立。察爾西頓會議決議的直接結果，是擴大了拜占廷帝國中心地區與東方省區之間的裂痕。不僅埃及，而且一度成為聶斯脫利派據點的敘利亞都支持基督一性論，批判察爾西頓信條。君士坦丁堡的基督兩性論教會與東方的一性論各教會之間的衝突，因此變成拜占廷帝國早期基督教政治和世俗政治生活中突出的問題。基督一性論學說成為埃及和敘利亞政治分離傾向的表現形式，同時也成為柯普特教會和敘利亞教會反對拜占廷統治而發出的重整旗鼓的吶喊。

除了這些宗教問題外，帝國還面臨著蠻族遷徙造成的瓦解國家的影響，這在5世紀的東部拜占廷帝國如同西部帝國一樣嚴重。到了公元400年，帝國的東半部似乎已經歷了遷徙暴風雨的洗禮，並設法解決了入侵者問題，但是，隨著匈奴帝國的垮台，一股新的日耳曼部落遷徙的浪潮滾滾而來，這一因素再度對拜占廷的政治和軍事事務產生了巨大影響。正當西羅馬帝國拼死進行最後掙扎之際，東羅馬帝國也再次面臨如何控制日耳曼人的難題。至5世紀中期前後，阿蘭人阿斯帕爾（aspar the alan）已經是對君士坦丁堡政府具有極大影響的人物。[86]馬爾西安上台靠的就是他，利奧一世（leo i，457～474年在位）在相當大程度上也是靠他成為皇帝的。