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塞奧多利二世短暫的統治在外交政策方面沒有造成什麼變化，也沒有使拜占廷人更加接近實現其最後的目標，奪取君士坦丁堡。但是，至少在表面上，帝國面臨著眾多敵人虎視眈眈的狀況，他們在約翰&iddot;瓦塔基斯去世後都變得更有敵意。米哈伊爾&iddot;帕列奧列格與塞爾柱突厥人締結的聯盟，由於他涉嫌捲入一起嚴重的叛逆罪行而變得對帝國極為複雜，因此，他被迫逃竄到伊科尼烏姆的蘇丹宮廷，並使蘇丹支持其提出的皇權要求。只是由於蒙古人發動了新的進攻才完全改變了形勢。蘇丹被迫放棄了對希臘人的進攻，相反卻請求後者給予援助，而米哈伊爾&iddot;帕列奧列格也被迫放棄反叛，痛哭流涕地請求與皇帝達成和解。拜占廷人此時與蒙古人聯繫更加密切，以盛大的帝王禮儀接待蒙古使者，似乎想要向這位亞洲的君主表明尼西亞帝國極為富有，財富取之不盡，用之不竭。[73]帝國在巴爾幹半島被迫與保加利亞人和伊庇魯斯專制君主國作戰。年輕的保加利亞沙皇米哈伊爾&iddot;亞森占領了色雷斯和馬其頓大部分地區，這些地區曾被約翰&iddot;瓦塔基斯占領過。米哈伊爾&iddot;亞森經過兩次損失慘重的戰爭後，於1256年被擊退，不得不簽訂了對尼西亞帝國有利的和約。[74]保加利亞人的威脅由於米哈伊爾&iddot;亞森的倒台和內訌突起而大為緩解，特別是由於奈曼加王朝的後人君士坦丁&iddot;提奇（nstante tich，1257～1277年在位）的即位而緩解，因為提奇與塞奧多利二世的女兒伊琳尼結婚。尼西亞還與伊庇魯斯結為結親聯盟，這個計劃早在約翰&iddot;瓦塔基斯時就策劃好了。專制君主米哈伊爾二世的兒子尼基弗魯斯與皇帝的女兒瑪利亞結為夫妻，塞奧多利二世乘機將第拉修姆和馬其頓重鎮塞爾維亞置於其控制下。然而，這一進軍是以犧牲其與專制君主的友誼為代價的，自1257年後，兩個希臘國家之間爆發了激烈而反覆不定的較量。同時，在保加利亞戰爭期間，特別是在伊庇魯斯專制君主國戰爭期間，危險的形勢不斷發展，因為皇帝和那些控制了軍隊大部分高級官階的大家族之間的對立越發嚴重。塞奧多利二世指責他們造成他的一些失誤，軍事將領對這樣一位對貴族充滿敵意的君主的忠誠顯然是完全靠不住的。但是，對貴族成員沒完沒了的指控和病態皇帝的無情懲罰只能加劇緊張對立，疾病使他更加容易暴怒，情緒失控。為了壓制下去貴族的頑固抵抗，塞奧多利二世做過了頭，他這樣做的結果是開啟了內部衝突，並最終導致其王朝的垮台。

當他於1258年8月因其遺傳病去世時，年僅36歲，其7歲的兒子約翰四377世繼承皇權。塞奧多利二世不顧因其而一夜發跡的朋友在帝國貴族中激起的強烈義憤，指派喬治&iddot;穆扎倫為攝政。即便以米哈伊爾&iddot;帕列奧列格為首的貴族向垂死的皇帝和喬治&iddot;穆扎倫發過誓，但這些誓言並不能約束貴族的憤怒。就在塞奧多利二世死後第九天，正當舉行已故皇帝的紀念儀式時，喬治&iddot;穆扎倫及其兄弟在教堂里遭到攻擊，被殺死在祭壇前。攝政權落到了米哈伊爾&iddot;帕列奧列格手中，他是貴族中最精明能幹和最卓越的代表，屬於舊貴族，並與約翰&iddot;瓦塔基斯的孫侄女塞奧多拉結婚，在其先人中還有幾個前代皇家的成員。[75]作為一個傑出的軍事將領，他得到了軍隊的信任，特別是得到拉丁僱傭兵的擁護；他還因舉止高雅、魅力超群而得到各個階層的支持，即便在權力極大的教士中也很有人緣。結果，他被任命為大公，後來晉升為專制君主。但是這些頭銜也只是他爬上最高位置的墊腳石，1258～1259年之交，他被任命為小皇帝約翰&iddot;拉斯卡利斯的共治皇帝，