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毛利元就 以此戰一舉成名， 儼然已是 毛利家 的主心骨。 1523年8月， 可憐年僅9歲的 幸松丸 夭折， 毛利元就 就成了眾望所歸的家督了。 可是 毛利 的敵人 尼子氏 不願見 毛利家 座大。 尼子家 家督 尼子經久 暗中煽動了 元就 的親弟弟 相合元綱， 並數位重臣一齊謀反。 毛利元就 當機立斷， 斬殺了 相合元綱 等人， 以除後患。 毛利元就 家督的地位確立。 （殺同胞兄弟這點倒是和 織田信長 英雄所見略同。 左圖為 毛利元就 畫像。）

由於 尼子家 在家督問題上作梗， 毛利元就 心中懷恨， 一開始就倒向了 大內家， 對抗 尼子。 1529年， 毛利元就 攻滅地方豪族 高橋家， 勢力更加壯大。 這更引起了 尼子家 的不安。

此時 尼子經久 已83歲高齡， 臥病不起， 其孫 尼子晴久 繼任家督。 1540年， 尼子晴久 發兵3萬， 從居城 月山富田城 出發， 殺向 毛利元就 的 吉田郡山城。 吉田郡山城之戰打響。

6月， 尼子軍 開到 備後藩國 的 八幡山城， 妄圖渡過 可愛川 攻打 毛利家 的 安芸藩國。 不料， 毛利 的盟友 宍戸家 據險固守， 尼子軍 無功而返。

8月10日， 尼子晴久 再次出兵， 繞道 石見藩國， 終於殺到 吉田郡山城 附近， 於城北40公里處 風越山 下寨。 尼子軍 左翼為大將 湯原宗綱， 右翼為 高尾久友， 吉川興經 等， 兵強馬壯， 威風凜凜。 毛利元就 見 尼子軍 來得勢大， 急遣使求救於 大內家， 同時在 吉田郡山城 堅守不出。 盟友 宍戸氏 也堅守本城 五龍城， 福原氏 堅守 鈴尾城， 小早川氏 和 大內軍 大將 杉隆相 進駐 豐島， 以為策應。 同時 宍戸氏 和 大內家 的部分援軍也都開進了 吉田郡山城。 就算如此， 吉田郡山城 也僅有精兵2400， 加上臨時湊起的農民商人， 才勉強有8000雜牌。 敵我實力懸殊， 毛利家 危在旦夕。

9月5日， 尼子軍 出兵 吉田郡山城 下， 四處縱火， 卻被 毛利軍 擊退。 12日， 尼子軍 再出， 卻中了 毛利元就 的伏兵， 大將 高橋元綱 戰死。 23日， 毛利元就 趁 尼子軍 兩翼出戰時的空隙， 突襲了 尼子軍 大本營， 燒略而還。 尼子晴久 不得以移大本營於 青山。 26日， 尼子軍 大將 湯原宗綱 攻擊 小早川氏 和 杉隆相， 毛利元就 急遣大將 粟屋元良 馳援， 與 小早川軍 夾擊 湯原宗綱。 尼子軍 大敗， 湯原宗綱 戰死。 10月11日， 尼子軍 改變策略， 以步步為營之計進逼 吉田郡山城。 毛利元就 派遣大將 渡邊通， 國司元相， 桂元澄 等分左右兩邊分別埋伏， 元就 親自率兵與 尼子軍 激戰於城下。 當兩軍激戰正酣時， 毛利軍 伏兵從兩邊殺出， 尼子軍 再次大敗。 潰兵被 毛利元就 一直追殺到到大本營 青山， 尼子軍 大將 三澤為幸 等戰死。

11月26日， 大內軍 大將 陶晴賢 率援軍1萬趕到， 這大大地激勵了 毛利軍 士氣。 而 尼子軍 因屢戰屢敗， 士氣低沉。 越明年， 1月13日， 毛利大內聯軍 發起總攻， 首先殺向 尼子軍 宮崎長尾 部。 毛利元就 次子 大江元春 初次上陣就顯出了非常人的勇武， 在敵軍陣中來往衝突， 驍銳莫當。 在城外 小早川軍 的呼應下， 尼子軍 高尾久友 部被全殲， 高尾久友 戰死。 尼子軍 黑正久澄 部潰逃， 只有 吉川興經 部力戰得脫。 這時 陶晴賢 已率 大內軍 殺到 尼子晴久 大本營， 兩軍喊殺震天。 人數較少的 大內