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為了對外擴張， 毛利元就 將家臣和軍隊分成三個軍團。 安芸方面軍 由 元就 及長子 毛利隆元 率領。 山陰方面軍， 由 吉川元春 為主帥， 負責 出雲， 石見， 因幡， 但馬 等藩國的攻略。 山陰方面軍， 由 小早川隆景 為主帥， 負責 備中， 備前， 周防， 長門 等國。 周圍各國大名開始惶惶不可終日。

1551年9月， 大內家 家臣 陶晴賢 謀反， 殺死了 家督 大內義隆 及其子， 並奉 大內義長 為傀儡家督。 大內家 實際上滅亡。 （大內義隆 在 日本 也負責與 明朝 通商。 他的死直接導致了兩國間的貿易航路斷絕。 ） 陶晴賢 一直對 毛利 的 安芸藩國 野心勃勃。 得勢之後更乾脆想以武力奪取。 兩家水火不容， 終於引發著名的 嚴島合戰。

1555年9月21日， 陶晴賢 率軍2萬5千， 戰船500艘， 攻入 毛利家 的 嚴島， 並在 塔之岡 佈下陣勢， 包圍了 宮尾城。 嚴島 離 安芸藩國 僅有4公里海路。 此島若失， 陶軍 踏上一馬平川的陸地， 兵微將寡的 毛利軍 將難以抵擋。 毛利元就 決定在 嚴島 與 陶晴賢 決戰！ 毛利軍 迅速在 嚴島 對岸 的 草津城 集結了4千兵馬， 與 陶軍 隔海對峙。 元就 並派密使說動了 伊予海盜 的兩個頭目 村上武吉 和 來島通康 助自己一臂之力。 9月30日半夜， 風雨大作， 毛利元就 率軍偷偷渡海登上了 嚴島， 而此時因大雨而放鬆警惕的 陶軍 對 毛利軍 的動靜還是一無所知。 10月1日凌晨天還沒亮， 陶軍 將士還在夢鄉， 忽聞四周喊殺震天。 許多士兵還沒明白過來怎麼回事， 就已經被 毛利軍 割了腦袋。 陶軍 大亂， 倉惶退向船上， 希望從海上組織反攻。 可是 小早川隆景 率領的水軍， 和 村上 來島 的海盜們完全沒有給 陶軍 喘息的機會， 火矢， 焙烙玉 紛紛飛向 陶軍戰船， 登時海上被燒著的 陶軍 艦船映得一片通紅。 可憐2萬多 陶軍 在 毛利 和海賊們的夾攻下， 全軍覆沒。 陶晴賢 僅以身免， 逃到 大江浦 附近， 一聲嘆息， 剖腹自盡。 （右為 嚴島合戰 示意圖。）

嚴島 大勝後， 毛利元就 就老實不客氣地開始全盤接收原 大內家 的領地。 1557年， 被 陶晴賢 捧作傀儡的 大內義長 被 元就 逼死， 大內氏 徹底退出戰國舞臺。

同年， 毛利元就 60大壽。 正式把家督之位傳給長子 隆元 後， 元就 卻一點退休養老的意思都沒有。 他已經開始著手對付東方的 尼子家， 大概決心在死前為 毛利家 打出一片牢固的江山。 1561年1月， 尼子晴久 病死， 新家督 尼子義久 懦弱無能， 這給了 元就 討伐 尼子家 一個絕好的機會！

1562年， 毛利元就 率領著兒子 吉川元春， 小早川隆景， 及初次上陣的孫子 吉川元長， 發兵1萬5千侵入 出雲藩國， 兵鋒直指 尼子家 的居城 月山富田城。 尼子家 之前因 新宮黨之亂， 實力早就大不如前。 面對 毛利家 凌厲的攻勢， 只有閉門不戰的份。 1563年10月， 月山富田城 外的重鎮 白鹿城 陷落， 月山富田城 變成孤城， 內無糧草， 外無救兵。 堅持到第二年4月， 城中糧草告馨， 人心惶惶。 許多家臣和將兵都開始偷偷溜出城投降 毛利家， 尼子家 終于堅持不下去了。 1564年11月21日， 在得到保障生命的許諾後， 尼子義久 開城投降。 尼子家 滅亡。

但 尼子家 還有許多忠臣不甘被滅亡的命運。 家臣 山中幸盛， 立原久綱 等逃往 京都， 找到 尼子晴久 才10多